William Forsythe a inceput sa joace la varsta de 10 ani, in orasul sau natal, Brooklyn, in productii scolare sau locale.

La varsta de 16 ani era deja actor in productii off-Broadway. Cand avea putin peste 20 de ani,  Forsythe s-a mutat la Los Angeles, unde a avut parte de un mic rol in filmul  Smokey Bites the Dust.

Acel an a marcat debutul sau la televiziune, cu rolul din filmul The Miracle of Kathy Miller. Forsythe a continuat sa apara ca invitat in diverse productii TV din anii ’80, cum ar fi CHiPs, Hill Street Blues  si Fame.

Rolul sau de mare succes a fost alaturi de Robert De Niro si James Woods in filmul cu gangsteri , Once Upon a Time in America.

Forsythe a mai impresionat cu prestatia sa in doua filme foarte diferite din 1987 : filmul lui Joel si Ethan Coen Raising Arizona and Weeds,  o drama despre o trupa de teatru dintr-o inchisoare.

Forsythe a continuat sa apara in roluri memorabile, cum ar fi rolul Teko din filmul lui Paul Schrader Patty Hearst, rolul  Flattop din Dick Tracy; periculosul asociat JD al lui Edward James Olmos din drama American Me si rolurile din filmele Bloss si rolul unui paraplegic din filmul The Waterdance , ambele filme fiind realizate in 1992.

Forsythe a mai jucat in filmul serial, in care detine rolul  Al Capone, The Untouchables, realizat in perioada 1993-94.

Se intelege de la sine cat de potrivit este in rolul de tip dur in acest serial. A continuat sa apara in filme artistice atat in perioada cat a jucat in acest serial, cat si dupa aceea.

A jucat in filmul din 1995 Things to Do in Denver When You're Dead. Forsythe a avut sansa de a-si arata latura blanda si comica in rolul micului hot care se indragosteste de o vanzatoare, in filmul Palookaville 1995.

A mai avut roluri in filme cum ar fi Freedomland, The Devil's Rejects, The L.A. Riot Spectacular, The Librarians, The Last Letter, The Technical Writer, City by the Sea, Run for the Money, Coastlines, Blue Hill Avenue, Camouflage, Outlaw, G-Men from Hell, Luck of the Draw, Row Your Boat, Civility, The Last Marshal, Blue Streak, Four Days, Blues, Deuce, 18 Shades of Dust, Paradise Lost, Dead, Hell’s Kitchen, Soundman, Ambushed, The Pass, Firestorm, The Rock , For Which He Stands, Beyond Desire si The Substitute.